Ftalaadid vähendavad naiste viljakust, häirides rakumembraanide voolavust

Membraanid on ümbritsenud rakke alates elu tekkimisest neli miljardit aastat tagasi. Nende peamine ülesanne on tagada, et kõik olulisemad bioloogilised protsessid toimuksid suletud ruumis – ühe raku piires. Inimese organismis vahendavad rakkude membraanid rakkudevahelist suhtlust, edastades väliskeskkonna signaale raku sisse ja vastupidi. See tagab rakkude omavahelise suhtluse ning kudede ja terve organismi toimimise, kirjutavad Tartu Ülikooli bioorgaanilise keemia kaasprofessor Darja Lavõgina ja reproduktiivmeditsiini professor Andres Salumets Novaatoris.

Muna- ja seemnerakku ümbritsevad membraanid puutuvad omavahel kokku juba elu alguses – viljastumise hetkel. Siiski on teadlased rakumembraane seni vähem uurinud kui pärilikkusainet (DNA-d) ja valke. Samuti on meil üsna vähe teadmisi sellest, kuidas saavad rakumembraani mõjutada keskkonnakemikaalid.   

Iga päev puutuvad inimesed kokku paljude olmekemikaalidega. Neid leidub kõikjal meie ümber – alates plastpakenditest ja kosmeetikast kuni kodukeemia ja mööblini. Ehkki kemikaalid ei pruugi olla otseselt mürgised, on teadmised nende pikaajalisest ja kuhjuvast mõjust inimese tervisele endiselt lünklikud. 

Teame, et mõned kemikaalid, näiteks putukatõrjevahend DDT, kujutavad eriti suurt ohtu röövlindudele. Samas arvavad teadlased, et kemikaal põhjustab arenguhäireid ja suurendab vähiriski ka imetajate vastsündinutel. Mõningaid teisi kemikaale, nagu teflonkatetes sisalduvad per- ja polüfluoroalküülühendeid (laiemalt teada PFAS lühendina), kahtlustatakse erinevate organismi funktsioonide ja elundkondade talitluse häiretes just ainete pikaaegse püsivuse ja kuhjumise tõttu organismis. 

Lisaks leidub ka selliseid aineid, mis küll osaliselt lagunevad ja mida organismist väljutatakse, kuid mille puhul võib sage kokkupuude mõjutada siiski mitmeid organismi funktsioone, näiteks ainevahetust ja hormoonide toimet. Enim on uuritud nende kemikaalide mõju naiste ja meeste reproduktiivsele tervisele.

Ftalaadid

Ftalaadid on keemilised lisandid, mida kasutatakse laialdaselt plasttoodete omaduste, nagu painduvuse ja pehmuse, parandamiseks. Neid võib leida näiteks plastist põrandakatetes, pakendites, meditsiiniseadmetes, kosmeetikatoodetes ja varem isegi laste mänguasjadest. 

Mitmetes uuringutes on teadlased seostanud inimeste kasvanud kokkupuudet ftalaatidega teatud terviseriskidega, sealhulgas viljakusprobleemidega. Kuna ftalaatide kasutamisega kaasnevad terviseriskid on tekitanud üha suuremat muret, on nende sisaldust juba 2000. aastatest piiratud. Näiteks kehtestati Euroopa Liidus esimesed rangemad piirangud 2007, kui keelati ftalaatide kasutamine laste mänguasjades ja beebihooldustoodetes. 

Ftalaate peetakse endokriinsüsteemi häirivateks kemikaalideks. Endokriinsüsteemil, mille vahendajaks on hormoonid, on muu hulgas oluline roll paljunemisel. Naistel vastutavad hormoonid munaraku küpsemise eest, valmistavad emaka ette embrüo arenguks ja vahendavad suhtlust areneva loote ja ema vahel.

Varasemad uuringud on puudulikud

Eesti teadlaste osalusel valminud hiljutistes uuringutes näidatigi ftalaatide kahjulikku toimet munaraku küpsemisele munasarjas ja emaka toimimisele. Nimelt põhjustavad keemilised lisandid naise viljakuse langust ja viljatust. Ehkki ka varasemad uuringud on viidanud, et ftalaadid võivad olla ohtlikud reproduktiivsele tervisele, on teadmised nendevahetutest sihtmärkidest molekulaarsel tasandil olnud seni puudulikud ja kohati vastuolulised. 

Enamasti kasutatakse uuritavate ainete, kaasaarvatud ftalaatide, toime uurimiseks multioomika meetodeid. Näiteks transkriptoomikat ja proteoomikat, mis analüüsivad proovi RNA ja valgulist profiili. Ehkki kõnealused meetodid on väga võimsad ja annavad laialdase pildi bioloogilistest muutustest, keskenduvad need siiski pigem ainete toime tagajärgedele kui nende otsestele sihtmärkidele. 

See tähendab, et tähelepanuta jääb küsimus, kuidas mõjutab uuritav aine konkreetselt raku molekulaarseid mehhanisme. Sellest tulenevalt tuleb samal ajal rakendada ka keemikute oskusi – uuritava aine keemilise struktuuri baasil peab välja valima kõige sobivamad uuringumeetodid. 

Näiteks on ftalaadid struktuuri poolest üsna väikesed orgaanilised ja amfifiilsed molekulid. See tähendab, et neil on samaaegselt nii hüdrofiilsed kui ka hüdrofoobsed omadused. See viitab omakorda tõigale, et ftalaadid võivad seonduda mitmete valguliste sihtmärkidega, nagu ensüümide, retseptorite või geenide avaldumist mõjutavatele transkriptsioonifaktoritele. 

Kui palju mõjutavad aga ftalaadid rakke ümbritsevat membraani? Ftalaatide keemilise struktuuri mõned elemendid sarnanevad tõesti rakumembraani põhikomponentidele, nagu fosfolipiididele ja kolesteroolile. Järelikult võivad ftalaadid rakumembraani sisse tungida ja mõjutada seeläbi selle voolavust ehk fluiidsust. 

Membraanide voolavus on aga mitmete bioloogiliste protsesside seisukohalt äärmiselt oluline. See mängib rolli nii retseptorite aktiveerumises, molekulide transpordis rakku ja rakust välja kui ka geenide avaldumises vastusena keskkonnatingimuste muutustele. Samuti on teada, et rakkudevahelised kontaktid, seega ka koe struktuur, sõltuvad membraanide füüsikalistest omadustest.

Värske uuring täidab lünga

Hiljutises uuringus valisime välja ühe konkreetse ftalaadi, MEHHP. Seda esineb inimese organismis ning kliinilistes uriini- ja vereproovides suhteliselt kõrges kontsentratsioonis. Kõrge sisaldus viitab meie igapäevasele kokkupuutele kõnealuse kemikaaliga. 

Lisaks kasutasime ka ftalaatide segusid, mis sisaldasid teisi ftalaate, mida leidub samuti inimeste bioloogilistes proovides, kaasa arvatud ema rinnapiimas. Meie töö eesmärk oli analüüsida ftalaatide toime kahte aspekti emaka rakkudele: kemikaalide lühiajalist mõju rakumembraani voolavusele ning ftalaatide pikemaajalist toimet rakkude agregaatide ehk sferoidide moodustumisele ja selles protsessis osalevate valkude (näiteks valk ZO-1) sisaldusele sferoidides. Viimane aspekt aitab paremini mõista, kuidas mõjutavad ftalaadid rakkude omavahelist kommunikatsiooni koes.  

Uuringu tulemused kinnitasid meie algset hüpoteesi – ftalaadid mõjutavad emaka rakkude membraani fluiidsust. Seejuures võis fluiidsus konkreetse analüüsitava aine või segu puhul membraani eri kihtides kas suureneda või väheneda. Lisaks häirisid ftalaadid emaka rakkude sferoidide kujunemist ja ZO-1 valgu ekspressiooni. 

Sellest järeldub, et rakumembraani fluiidsus peab koe rakuliste kontaktide loomiseks jääma teatud ideaalsesse vahemikku. Kui fluiidsus kaldub sellest vahemikust kõrgemale või madalamale, häirub koe funktsioon. Edasised uuringud peavad näitama, kuidas võivad ftalaatide poolt põhjustatud emaka rakkude membraani voolavuse muutused põhjustada naise viljakuse langust. 

Kokkuvõttes näitab meie uuring, et ftalaatide ja üldisemalt endokriinseid häireid põhjustavate kemikaalide mõju uurimisel tuleks läheneda laiemalt. Pelgalt valguliste sihtmärkide analüüs on ebapiisav. Uuringu tulemused aitavad selgitada seni raporteeritud vastuolulisi efekte ja kinnitavad, et ftalaadid võivad oluliselt mõjutada näiteks emaka limaskesta rakkude bioloogiat, mis on vajalik embrüo kinnitumiseks emaka koele elu alguses.